Лактат ограничивает аутоиммунитет ЦНС путем стабилизации HIF

Nature, том 620, страницы 881–889 (2023 г.) Процитировать эту статью

10 тысяч доступов

374 Альтметрика

Подробности о метриках

Дендритные клетки (ДК) играют роль в развитии и активации аутореактивных патогенных Т-клеток1,2. Генетические варианты, связанные с функцией ДК, связаны с аутоиммунными нарушениями3,4, и поэтому ДК являются привлекательными терапевтическими мишенями для таких заболеваний. Однако разработка терапии аутоиммунитета, нацеленной на ДК, требует выявления механизмов, регулирующих функцию ДК. Здесь, используя одноклеточные и массовые транскрипционные и метаболические анализы в сочетании с исследованиями клеточно-специфичных генных пертурбаций, мы идентифицируем регуляторную петлю отрицательной обратной связи, которая действует в ДК, ограничивая иммунопатологию. В частности, мы обнаружили, что лактат, продуцируемый активированными ДК и другими иммунными клетками, усиливает экспрессию NDUFA4L2 посредством механизма, опосредованного индуцируемым гипоксией фактором 1α (HIF-1α). NDUFA4L2 ограничивает выработку митохондриальных активных форм кислорода, которые активируют управляемые XBP1 транскрипционные модули в ДК, которые участвуют в контроле патогенных аутоиммунных Т-клеток. Мы также разработали пробиотик, который вырабатывает лактат и подавляет аутоиммунитет Т-клеток посредством активации передачи сигналов HIF-1α –NDUFA4L2 в ДК. Таким образом, мы идентифицируем иммунометаболический путь, который регулирует функцию DC, и разрабатываем синтетический пробиотик для его терапевтической активации.

Это предварительный просмотр контента подписки, доступ через ваше учреждение.

Доступ к журналу Nature и 54 другим журналам Nature Portfolio.

Приобретите Nature+, нашу выгодную подписку с онлайн-доступом.

29,99 долларов США / 30 дней

отменить в любое время

Подпишитесь на этот журнал

Получите 51 печатный выпуск и онлайн-доступ.

199,00 долларов США в год

всего $3,90 за выпуск

Возьмите напрокат или купите эту статью

Цены варьируются в зависимости от типа статьи

от$1,95

до$39,95

Цены могут зависеть от местных налогов, которые рассчитываются во время оформления заказа.

Все необработанные и обработанные данные глубокого секвенирования были депонированы в Gene Expression Omnibus (GEO) под кодом доступа GSE188504.

Андерсон, DAIII, Дутертр, К.А., Жинхо, Ф. и Мерфи, К.М. Генетические модели развития и функционирования дендритных клеток человека и мыши. Нат. Преподобный Иммунол. 21, 101–115 (2021).

Статья CAS PubMed Google Scholar

Кабеса-Кабрерисо, М., Кардозу, А., Минутти, К.М., Перейра да Коста, М. и Рейс, ESC. Возвращение к дендритным клеткам. Анну. Преподобный Иммунол. 39, 131–166 (2021).

Статья CAS PubMed Google Scholar

Насер Дж. и др. Полногеномные карты энхансеров связывают варианты риска с генами заболеваний. Природа 593, 238–243 (2021).

Статья CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar

Саеварсдоттир С. и др. Стоп-мутация FLT3 увеличивает уровень лиганда FLT3 и риск аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Природа 584, 619–623 (2020).

Статья CAS PubMed ADS Google Scholar

Диксон, К.О. и др. TIM-3 сдерживает противоопухолевый иммунитет, регулируя активацию воспалительных заболеваний. Природа 595, 101–106 (2021).

Статья CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar

Феррис, С.Т. и др. cDC1 является праймом и лицензируется CD4+ Т-клетками для индуцирования противоопухолевого иммунитета. Природа 584, 624–629 (2020).

Статья CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar

Бак, доктор медицинских наук, Соуэлл, Р.Т., Кеч, С.М. и Пирс, Э.Л. Метаболические инструкции по иммунитету. Ячейка 169, 570–586 (2017).

Ду, X. и др. Передача сигналов Hippo/Mst связывает метаболическое состояние и иммунную функцию дендритных клеток CD8α+. Природа 558, 141–145 (2018).

Статья CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar